一文读懂干扰素

I型干扰素（I型IFN）：包含人体内发现的α, β, ω，κ, 反刍动物中发现的τ，以及小鼠中的 ζ 几个亚族。IFN-α 是由白细胞产生，亦被成为白细胞干扰素。IFN-α的生物活性有一定的种属特异性。IFN-ω 是由白细胞产生，氨基酸序列与IFN-α有60%以上的同源性，亦被称为IFN-αII，其理化性质和生物学活性与IFN-α相似。IFN-β是由成纤维细胞产生，与IFN-α的氨基酸同源性为26%-30%，有较强的种属特异性。IFN-κ 是在角质化细胞中发现的，与其他I型IFN的同源性为30%。IFN-τ 亦被称为滋养层干扰素，是一种特化的干扰素。反刍动物着床前由孕体滋养层细胞分泌IFN-τ，曾被称为滋养蛋白。它具有典型的I型干扰素的特点，但主要与子宫内膜上的受体结合，使催产素的受体减少，从而破坏前列腺素F2α脉冲式分泌，使黄体不被溶解，继续分泌孕酮来识别和维持妊娠。与其他I型干扰素有相似的结构模式。IFN-τ与IFN-α，IFN-β，IFN-ω的同源性分别为50%，30%和70%。IFN-ζ是在小鼠中发现的一种与干扰素高度同源的蛋白，主要在骨髓、肾脏和克隆的间质细胞中表达。与小鼠的IFN-α，IFN-β同源性分别为31.9%和25.9%，和人、绵羊的IFN-ω同源性为30%。

II型干扰素即γ干扰素（IFN-γ）,亦被称为免疫干扰素，由活化的T细胞和活化的NK细胞产生。人与小鼠IFN-γ在DNA水平上有65%同源性，在氨基酸水平仅有40%。人的IFN-γ成熟分子是由143个氨基酸组成的二聚体糖蛋白，生物学活性由严格的种属特异性。IFN-γ的空间结构不同于I型干扰素，却和IL-10相似。

III型干扰素即IFN-λ，包含λ1，λ2，λ3（即IL-29, IL-28A和IL-28B）。IFN-λ与I型干扰素活性类似，但具有不同结构、受体和来源。IFN-λ可保护细胞不被病毒感染，诱导MHC I分子的表达，具有抗病毒活性。

IFN-α, β, ω，γ主要由诱生剂诱导产生，IFN-κ在静息状态下表皮角化细胞和先天性免疫系统的细胞中表达。IFN-β, IFN-γ，病毒以及双链RNA的诱导会使IFN-κ的表达显著增强。而IFN-τ不能被诱生剂诱导生成，仅在怀孕早期的一个特定时间由滋养层细胞表达，为怀孕的完成做准备。IFN-ζ主要在骨髓、肝脏表达，对淋巴细胞的生成有抑制作用。IFN-λ在正常血液、脑、胰腺等不同的组织中都有低水平的表达，亦可被病毒或者干扰素诱导表达。

干扰素生成后并不直接发挥抗病毒作用，而是与临近的同种细胞上的受体结合，使该细胞产生多种蛋白，包括抗病毒调节物和转录调节因子，从而发挥抗病毒作用。三类干扰素所结合的受体不同，但通过相似的信号转导途径，发挥效应。

IFN既可抑制多种RNA病毒，又可抑制多种DNA病毒。不同病毒对IFN的敏感性不同，又囊膜的病毒最敏感。除广普的抗病毒活性外，亦能抑制其他微生物的生长、抑制细胞分裂、抑制肿瘤细胞增殖，参与免疫应答。IFN的活力具有相对种属特异性，即同一种属动物或组织细胞产生的IFN只能对同种属或种属非常接近的动物或细胞又保护力。

1、 抗病毒作用

IFN是由宿主细胞编码的蛋白质，通过与受体结合作用于靶细胞，激活靶细胞内的基因而发挥广谱抗病毒作用。当IFN进入细胞后，与细胞表面的受体结合，可诱导细胞产生具有酶活性的抗病毒蛋白（Antivirual Protein, AVP）。已知的AVP有三种：蛋白激酶、磷酸二酯酶和2, -5, 寡腺苷酸合成酶。前两者能破环细胞核糖体转译病毒蛋白质，2, -5, 寡腺苷酸合成酶能降解mRNA。这些抗病毒蛋白或抑制转录酶，阻止mRNA的形成，或抑制病毒DNA和RNA的合成。因此，IFN抗病毒作用属于间接的、非特异性的、广谱的。

2、 抑制细胞分裂与抗肿瘤作用

干扰素能控制细胞增殖、控制凋亡，从而抑制肿瘤的复发与转移。它分四个层面发挥抗肿瘤作用：1）改变肿瘤表面性能，诱发新的抗原，使其易被免疫监视细胞识别；2）连续使用干扰素，抑制肿瘤增殖；3）抑制肿瘤DNA合成及细胞分裂，达到抗肿瘤作用；4）调动机体免疫系统，提高抗肿瘤免疫力。IFN能增强巨噬细胞和NK细胞的杀伤力，增加细胞表面抗原和受体的表达，抑制B细胞功能，降低肿瘤细胞表面封闭抗体的水平。

3、 免疫调节作用

I型干扰素的抗病毒活性显著，而II型干扰素的免疫调节活性更强。两者都能对淋巴细胞和巨噬细胞进行调节或提高肿瘤细胞MHC I分子的表达，促进CD8+T细胞反应的形成，II型IFN还能提高MHC II分子的表达，增强CD4+T细胞反应。INF-α/β能诱导淋巴细胞释放肿瘤坏死因子（TNF），启动细胞毒性T细胞和NK细胞的分化，亦能诱导巨噬细胞Fc受体表达的提高，增强巨噬细胞吞噬抗原的能力。IFN-γ能显著增加病毒感染细胞和抗原递呈细胞表达MHC II型分子产生的能力，诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞等MHC II抗原分子的识别过程。IFN-γ使静止的CD4+T细胞分化为Th1细胞，并抑制Th2细胞的增殖。

1） 慢性乙肝、慢性丙肝的治疗：IFN是治疗乙型肝炎的一线药物，疗效显著。IFN诱导激活细胞磷酸化多肽，延长激动因子的蛋白酶和磷酸二酯酶，阻碍病毒蛋白的表达，并在酶作用下使一系列病毒mRNA降解。IFN目前是唯一获FDA批准的慢性丙型肝炎治疗药物。病毒唑联合I型IFN治疗丙型肝炎，对40%慢性丙肝患者有不同程度的疗效。而新开发的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝目前疗效最佳。

2） 白血病：毛细胞白血病是一种少见的慢性淋巴细胞增值性疾病，约占成人白血病的2%，其特征是脾肿大，全血细胞减少以及机体反复感染。IFN-α治疗毛细胞白血病的有效率可达60%。慢性粒细胞白血病是一种多能干细胞克隆异常的疾病，发病率为3/10万。该病突出的临床表现为脾肿大且外周血中的白细胞增加，90%以上患者细胞遗传学检查可见标志性异常染色体（Ph染色体）。虽然骨髓移植是目前唯一根治该病的方法，但仍然受骨髓供体来源以及治疗成本高所限。IFN-α可抑制有Ph染色体的肿瘤细胞克隆，约30%的患者Ph染色体明显减少甚至消失，恢复正常造血功能。因此，IFN是目前除骨髓移植外的首选治疗方法。急性淋巴细胞白血病：干扰素治疗可使其复发率降低。

3） 其他：干扰素还应用于生殖器疣（尖锐湿疣）、皮肤病、浅表膀胱癌、艾滋病相关综合症、宫颈炎等疾病的治疗。

1） 流感样综合症：干扰素早期最常见的副作用。表现为发热、寒战、头痛、乏力、全身不适、心动过速、肌肉、关节酸痛等。

2） 中性粒细胞和血小板减少：应减少药物剂量后再行观察中性粒细胞和血小板指标是否恢复正常，考虑是否恢复用药或停药。需咨询医生意见。

3） 情绪异常：表现为抑郁、妄想和重度焦虑等症状，症状较重者，应及时停药。

4） 自身免疫性疾病：少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，需咨询相关科室医生意见，严重者需停药。

5） 消化系统反应：出现食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、泄泻、腹胀等。一般不需治疗，但症状较重者，需对症处理。

6） 皮肤不良反应：用药超4个月后常见轻度或中度脱发，也会发生斑丘疹和弥漫性红斑及荨麻疹等。

7） 其他：胸闷、心慌、尿液类似酱油色、视物不清、听力下降和呼吸困难等，虽不常出现，但仍需重视。

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